Nach einigen Monaten in einer Jagdstaffel auf den verschneiten Aleuten (Inselkette vor Alaska), erreichte der in New Jersey geborene, freundliche junge 2nd Lieutenant im Sommer 1943 seine Versetzung in den Südpazifik.Hier flog er in der 9th Fighter Squadron (49th Fighter Group) erste Fronteinsätze auf der P-38 Lightning und erzielte am 18. August innerhalb weniger Minuten seine ersten drei bestätigten Luftkampferfolge. Über Neu Guinea und den umliegenden Inselketten eingesetzt, entwickelte sich McGuire – ab September 1st Lieutenant - schnell zu einem der besten Nachwuchspiloten der Heeresluftwaffe. Nicht nur das er herausragende lufttaktische Fähigkeiten an den Tag legte und ein außerordentlich guter Schütze war, er beherrschte auch seine Maschine mit äußerst geübter Hand und hatte ein sehr gutes Sehvermögen.

Und so brauchte dieser fähige Pilot insgesamt nur zwei Luftkämpfe in zwei Tagen um mit bereits fünf Erfolgen zum Fliegerass zu werden. Eine wahrlich phantastische und seltene Leistung, die mit gleich drei aufeinanderfolgenden Verleihungen des Distinguished Flying Cross sowie eines Silver Stars innerhalb von nur wenigen Tagen gewürdigt wurde. Korrekterweise müssen diese schnellen Erfolge auch aus dem Licht gesehen werden, dass die neue Lightning den japanischen „Zeros“ technisch überlegen und zudem noch unbekannt war - nicht umsonst hatten bei Kriegsende acht der zehn besten Pazifikjäger ihre Treffer mit P-38 erzielt.

Nun in der sehr erfolgreichen 431st Fighter Squadron – genannt „Satans Angels“ - eingesetzt, trug McGuire mit drei weiteren Siegen in den nächsten Einsatzwochen zum großartigen Gesamterfolg der Staffel teil. Nun bereits Gruppenführer, zeichnete sich „Tommy“ McGuire zudem durch die Angewohnheit aus, junge Neuankömmlinge der Staffel unter seine Fittiche zu nehmen, auszubilden und so auf die kommenden Hürden vorzubereiten.

In jenem Luftkampf, in dem McGuire seinen 6. und 7. Gegner in die Tiefe schickte, wurde seine P-38 durch den Flügelmann seines letzten Opfers angegriffen, schwer zusammengeschossen und zur Notlandung gezwungen. Nur kurz nachdem sich das leicht verwundete Fliegerass von seinen Verletzungen erholt hatte und wieder Fronteinsätze flog, wurde er erneut von einer japanischen „Zero“ überrumpelt und abgeschossen. Nach seiner Fallschirmlandung im haiverseuchten Pazifik von einem amerikanischen Schnellboot entdeckt und aufgesammelt, kehrte 1st Lieutenant McGuire zu seiner Staffel zurück und meldete seinen 10. Abschuss. Für drei Luftsiege über der Oro Bay am 17.10.43 erhielt der Offizier den Silver Star.

Für die 431st Fighter Squadron folgten harte Einsätze über Neu Guinea, den Nordsalomonen und der Inselfestung Rabaul, wobei ein zum Captain beförderter McGuire weitere Siege errang, schnell in die Spitzengruppe der US-Fliegerasse im Pazifik vorstieß und für den Abschuss von drei Torpedobombern am Cape Cloncester das Distinguished Service Cross erhielt. Im Januar 1944 unterlag der 16. Luftkampfgegner.Nun folgte jedoch eine fünfmonatige „Trockenperiode“, in denen McGuire nur selten in Luftkämpfe verwickelt wurde und daher keine weiteren Siege errang.
Wieder erfolgreicher wurde das Fliegerass im Sommer, als die Staffel über Neu-Holland zum Einsatz kam und McGuire seinen 19. Luftkampf für sich entschied. Es folgten neben weiteren Erfolgen auch willkommene Abwechslungen, so als z.B. die amerikanische Fliegerlegende Charles Lindbergh die Front besuchte und hierbei einige Wochen bei McGuires Staffel verbrachte. Als im Herbst 1944 bereits 30 japanische Abschussmarken McGuires P-38 – nach seiner Frau „Pudgy“ getauft – zierten, war bereits die Beförderung zum Major erfolgt.

Einen seiner großartigsten Luftkämpfe flog der „Iron Major“, nun bereits Staffelkommandeur der 431st, am 25. Dezember. Während eines Einsatzes als Begleitschutz für schwere Bomber über den Philippinen unterlagen drei „Zeros“, ehe seine Kanonen aufgrund einer Ladehemmung versagten. Doch auch jetzt blieb McGuire bei seinen Männern und lockte eine weitere „Zero“ in die Schusslinie seines Flügelmannes, ehe er das Gefecht abbrach.

Am nächsten Tag schoss McGuire vier weitere Gegner ab und näherte sich mit nunmehr 38 Siegen dem gerade aufgestellten Rekord seines Freundes Dick Bong (mit welchem er ab und zu gemeinsame Jagdeinsätze flog). Bereits überholt hatte McGuire zu dieser Zeit seinen Gruppenkommandeur Colonel MacDonald (27). Da sein Flugbuch aber bereits über 700 Feindflugstunden zeigte, verhängte das pazifische Oberkommando nun ein Feindflugverbot über McGuire.

Dieses einfach ignorierend, flog der Major jedoch weiterhin Jagdeinsätze – so auch am 7. Januar 1945.

An diesem Tag führte Thomas McGuire mehrere seiner „Satans Angels“ in einen Einsatz über der kleinen Philippinen-Insel Negros an, als die Gruppe völlig überraschend von einer einzelnen japanischen Jagdmaschine angegriffen wurde. Der sichtlich sehr kampferfahrene Gegner schoss bereits bei diesem ersten Überraschungsangriff eine P-38 ab und zersprengte den US-Verband. An den folgenden Manövern des Japaners erkannte McGuire schnell dessen Klasse und versuchte, rasch in Schussposition zu kommen. Während der japanische Jagdflieger bereits die nächste Lightning unter Beschuss nahm, riss der Major seine Maschine in eine schnelle, über den Flügel abgekippte Kurve, um mit Höchstgeschwindigkeit auf seinen Gegner einzudrehen. Nur hatte der erfahrene Pilot dieses Manöver entweder unterschätzt oder seine Maschine hielt der sehr hohen Belastung nicht stand. Jedenfalls brach die P-38 plötzlich aus, begann zu trudeln und raste mit über 700 km/h in die Tiefe – McGuire gelang es nicht mehr seine Maschine in den Griff zu bekommen oder abzuspringen und schlug mit voller Wucht auf der Wasseroberfläche auf. Die japanische „Zero“ brach den Luftkampf indes ab und verschwand ebenso schnell, wie sie angegriffen hatte.

Nach Kriegsende stellte sich heraus, dass es sich bei dem einzelnen japanischen Angreifer um das Fliegerass Shoichi Sugita gehandelt hatte - einem äußerst erfahrenen Piloten und mutigen Kämpfer mit 70 Luftsiegen. McGuire war eines der letzten Opfer des dritterfolgreichsten japanischen Asses des Krieges, denn auch Sugita fiel im März 1945 im Luftkampf.

Seine 38 Luftsiege in nur 19 erfolgreichen Luftkämpfen machten Thomas B. McGuire zum dritterfolgreichsten westalliierten Jagdflieger des Krieges. 

1946 erhielt er auf Initiative des Kongresses für seine große Tapferkeit am 25.12.44 postum die Congressional Medal of Honor verliehen. Während seines Einsatzes hatte der mit 26 Jahren gefallene Spitzenpilot insgesamt vier Distinguished Service Cross, sechs Distinguished Flying Cross, drei Silver Stars, fünfzehn Air Medals und eine Distinguished Unit Citation erhalten und war somit - durch die CMH und die vier DSC - der höchstdekorierte Jagdflieger der gesamten US-Luftstreitkräfte geworden.  Später  ehrten die USAF ihren großen Lufthelden mit der McGuire Air Force Base in dessen Heimatstaat New Jersey. Hier sind heute mehrere Geschwader der USAF stationiert.

McGuires sterbliche Überreste wurden 1949 geborgen und feierlich beigesetzt.