Technisch war die Me 321 „Gigant“ als abgestrebter Schulterdecker konzipiert, dessen weitspannendes Mittelflügelstück durch je einen I-Stiel zu den Rumpfuntergurten abgefangen wurde. Die Tragflächenholme bestanden aus einem verschweissten viereckigen Stahlrohrfachwerk; die Rippen, Endleisten, Mittelflügel und Aussenleiste aus Sperrholz. Ähnlich dem verschweissten Stahlrohrrumpf mit Holzformern, wurden alle Flächen mit Stoff bespannt. Die gesamte Flügelhinterkante war als Steuerklappe ausgebildet. Diese Klappen waren im Mittelflügel als vierteilige Landeklappe, in den Aussenflügeln als jeweils zweiteilige Querruder ausgelegt. Die Querruder wiesen kombinierte Servo-Trimmklappen auf. Trotz dieser elektrisch angetriebenen Trimmklappen waren die Steuerdrücke enorm hoch und führten schliesslich zu einem Doppelführerstand. Die fliegerischen Qualitäten des V-Musters waren ausgezeichnet, sieht man von den gefährlich hohen Steuerkräften ab. Das Leergewicht von 12 Tonnen und die hohe Zuladung überzeugten das RLM, so dass nach dem Scheitern des Junkers Ju 322 „Mammut“-Projekts ein erstes Baulos an Messerschmitt Me 321 A „Gigant“ geordert wurde.
Der Führerraum der Gigant wurde als Schutz gegen feindlichen Bordwaffenbeschuss gepanzert; zur Verkürzung des Rollweges erhielt das Muster einen Bremsfallschirm im Heck. Ähnlich der DFS 230 landete auch die Me 321 auf Kufen. Zum Start benötigte man einen Startwagen, der sich aus vier Reifen (davon zwei vordere, die man vom Hauptfahrwerk der Messerschmitt Bf 109 E übernommen hatte) und einem Stahlrohrrahmen zusammensetze. In den Bestandsmeldungen des Generalluftzeugmeisters standen im Spätsommer 1941 insgesamt mehr als 100 abgelieferte Messerschmitt Me 321 A-1 „Gigant“. Um dem Flugzeug die Möglichkeit zur eigenen Verteidigung zu geben, wurde die Messerschmitt Me 321 B gebaut, deren Bewaffnung aus vier MG 15 in Einzelständen bestand. Die Besatzung wurde von zwei auf drei Mann erhöht. Viele Maschinen wurden im Laufe des Krieges kampfwertgesteigert und mit dem MG 131 ausgerüstet.
Da die Junkers Ju 90 einen voll beladenen Giganten nicht zufriedenstellend schleppen konnte, entwickelte man den Troika-Schlepp. Bei dieser Schleppmethode wird der „Gigant“ von drei Zerstörern Messerschmitt Bf 110 C über drei 120 Meter lange Stahltrossen (Durchmesser 10 mm) gestartet. Die Startstrecke betrug rund 1.200 Meter, wobei die Zuggeschwindigkeit nicht unter 160 km/h absinken durfte, um die gute Steuerbarkeit der Me 110 C nicht zu gefährden. Der Troikaschlepp wurde immer wieder von schweren Unfällen überschattet. Um die kritische Phase für die Me 110 C möglichst kurz zu halten, rüstete man die Giganten mit Starthilfen, den sogenannten „R-Geräten“ (Tarnname Rauch-Gerät) aus. Diese Walther-Triebwerke leisteten 30 Sekunden lang 500 kp Schub und konnten nach dem Abbrennen an Fallschirmen abgeworfen und wiederverwendet werden. Bis zu acht mit T-Stoff betankte R-Geräte konnten an den Aussenflügeln der Me 321 A oder B befestigt werden. Um die Starteigenschaften weiter zu verbessern erfolgten Schleppversuche mit der Junkers Ju 290 A-1, die allerdings nicht in genügend grosser Stückzahl verfügbar war. In letzter Konsequenz baute man die fünfmotorige Heinkel He 111 Z, die auch im Fronteinsatz an der Ostfront erfolgreich Verwendung fand.
Bis zum Ende der Produktion verliessen 200 Messerschmitt Me 321 „Gigant“ die Fertigungshallen in Leipheim und Obertraubling bei Regensburg und wurden an der französischen Kanalküste in ihren Bereitstellungsräumen stationiert. Nachdem das OKW die „Operation Seelöwe“ gestrichen hatte, verlegten die meisten Giganten ab Juli 1941 an die Ostfront. Dort haben sie sich gut bewährt, sind allerdings mit Einbusse der absoluten Luftüberlegenheit bis 1944 weitestgehend aufgebraucht worden.